Yazdır
Gösterim: 7901

Organ nakli operasyonundan Böbrek, kalp, akciğer gibi hayati organların çeşitli hastalıklar veya yaşlanma nedeniyle işlevlerini yitirmesi, insan ömrünü sınırlayan nedenlerin başında gelir. Oysa yüzyıllardır insanoğlunun en büyük düşü sınırsız yaşam oldu. Eskiyen veya hastalanan organın yenisiyle değiştirilmesi fikri binlerce yıl geriye gider. Eski Mısır dönemlerinden kalan şekiller, bize ilk organ nakli denemelerinin bu zamanlarda yapıldığı fikrini veriyor. Batı dünyasında 19. yüzyılın sonlarında başlayan organ nakli çalışmalarının önündeki en önemli engel, Katolik kilisesinin "insan bütünlüğünün ne şekilde ve ne amaçla olursa olsun bozulmaması" ilkesiydi. Bu dogmaya göre insan vücudundan alınan parçalar, başka insanlan iyileştirmek amacıyla bile olsa, kullanılmamalıydı. Bu tür inanışların, organ nakli çalışmalarına yasaklama getirmeseler de, yavaşlatıcı etkileri büyüktü. Ancak 20. yüzyıl ortalarında gerçekleştirilen başarılı nakiller sonrasında bu inanışlar ortadan kalkmaya başladı. Yirminci yüzyılın başlarında çeşitli denemeler yapıldıysa da bunlar hep başarısızlıkla sonuçlanmıştı. Ameliyat tekniğindeki zorluklara yavaş yavaş çözüm getiriliyordu; ancak bu yıllarda, nakledilen organın alıcı tarafından reddedilmesi başannın önündeki en önemli engeldi. Doku gruplarının varlığı bilinmese de, vücuttaki bir savunma sisteminin yabancı organa karşı derhal savaş başlattığı ve bunun da nakledilen organın ölümüyle sonuçlandığı biliniyordu. Bağışıklık sistemi olarak adlandırılan ve vücudun yabancı organ, doku veya mikroplara karşı geliştirdiği en önemli savunma sistemini yıkmak o yıllarda olanaksızdı. Nakledilen hücrelerin duvarlarında bulunan ve antijen olarak adlandırılan yapılar, eğer alıcının kanındaki "T hücresi" antijenlerine benzerlik göstermezse, kilide yanlış anahtann girmesi gibi, vücudun bütün kapıları kapanır. Bağışıklık sistemi bu şekilde, vücuda giren yabancı organı veya hücreyi hemen tanıyarak buna karşı amansız bir savaş başlatır. Bu engeli o yıllarda aşabilmek için Dr. Murray ve ekibi akraba olmayan insanlar arasında nakil yapmaktansa birbirine benzer yapıda kişiler arasında nakil yapma düşüncesinden yola çıkarak 1954 yılında tek yumurta ikizleri arasında ilk başanlı böbrek naklini gerçekleştirdi. Bu tarihten sonra organ nakilleri giderek popülarite kazandı. Ancak bağışıklık sistemi engeli aşılamamıştı ve ikiz olmayan kişiler arasında yapılan nakiller başanlı sonuçlar vermiyordu. Schwartz ve Damshek adlı iki bilim adamının 1958 yılında bağışıklık sistemini zayıflatan "6-merkaptopürin"i bulmaları organ nakillerinde modern çağın başlangıcı olarak kabul edilir. Bundan 20 yıl sonra Dr. Borel tarafından bulunan ve yabancı organa karşı açılan savaşı baskılayan "siklosporin" adlı ilaçsa, organ nakillerindeki başarıyı önemli ölçüde artırdı. Kadavradan yapılan organ nakillerinde halen ortalama 5 yıllık başan, böbrek naklinde % 66, karaciğer naklinde % 62 ve kalp naklinde % 67. Canlı vericilerden, yani akrabalardan yapılan böbrek nakillerinde bu oran % 70.

ABD'deki verilere göre çeşitli organ yetmezlikleri nedeniyle nakil sırasında bekleyen hasta sayısı 68 bin. Yılda 21 binden fazla kişiye yaklaşık 25 değişik organ veya doku nakli yapılıyor. Bu rakam, 10 yıl önceki rakamlarla karşılaştırıldığında nakillerde bu süre içerisinde % 66'lık bir artış olduğu anlaşılıyor. Nakillerin ortalama yıllık başarısı % 80'lerin üzerinde.

Organ nakillerinin yarıdan fazlasını böbrek nakli oluşturuyor. Doku nakillerindeyse kemik iliği nakli birinci sırada. Kanser veya diğer öldürücü kan hastalıkları için dünyada her yıl 45 bin kemik iliği nakli yapılıyor. Organ yetmezliği olan hastaların başında böbrek yetmezliği olanlar var. Türk Nefroloji Derneği'nin verilerine göre halen ülkemizde 30.000'in üzerinde kronik böbrek hastası var ve buna her yıl yaklaşık 10.000 yeni hasta ekleniyor. Diyaliz merkezi sayısının kısıtlılığı, hastalann karşılaştıkları ekonomik güçlükler veya diğer olanaksızlıklar nedeniyle halen hemodiyalizle yaşamlarını sürdürebilen hasta sayısı 10.000. Bu rakamlardan anlaşıldığı gibi, böbrek hastalannın yaklaşık üçte birinin diyaliz gibi bir tedavi olanağı var. Ülkemizde yılda yapılan böbrek nakli sayısıysa 400 civarında. Böbrek hastası sayısı gözönüne alındığında, bu rakamın gereksinimi karşılamaktan oldukça uzak olduğu ortaya çıkıyor. ABD'de böbrek bekleyenlerin sayısı 44.000, her yıl yapılan böbrek nakli sayısıysa yaklaşık 10.000. Bunlann % 80'ini kadavradan, yani ölen kişiden alınan böbrekler oluşturuyor. Bu hastaların ortalama böbrek bekleme süreleri 2,5 yıl. Ülkemizdeki bekleme süresi tam olarak bilinemese de bu sürenin oldukça üzerinde.

Böbrek yetmezliğinin en çok yeğlenen tedavi şekli olan böbrek nakli, ülkemizde halen gereksinimi karşılayabilecek sayıda yapılmıyor. Bunun en önemli nedeni, yeterli sayıda organ bulunamaması. Ülkemizdeki böbrek nakillerinin ancak % 15'i kadavradan alınan böbreklerle gerçekleştiriliyor. Geri kalanlarsa akrabalar arası nakiller. Bu oranlar Avrupa ve ABD'dekinin tam tersi; yani kadavradan organ bağışı Batı ülkelerine göre ülkemizde çok daha az sayıda. Ülkemizdeki aile ilişkilerinin Batı ülkelerinde görülenden farklı olması, bizdeki akrabalar arası nakil oranının bu ülkelerden daha fazla olmasına yol açıyor; ancak ülkemizdeki toplam nakil sayısının düşüklüğü göz önüne alınınca da, ciddi bir kadavra organ sıkıntımız olduğu görülüyor. Diğer bir deyişle, organ bağışlama oranı Batı ülkeleri düzeyinde değil. Kadavradan organ bağışında ülkemizdeki yetersizliğin en önemli nedeni kültürel ve eğitimsel farklılıklar. Toplumu organ bağışı konusunda bilinçlendirerek organ nakli sayısını artırmak hedeflense de bu, henüz ülkemizde pek kolay değil. Ölen kişinin vücudundan bir organ alınırsa kişinin öteki dünyada sıkıntı çekeceği ve bunun din açısından sakıncalı olduğu, toplumumuzda yaygın bir yanlış inanç. Bu nedenle, Diyanet İşleri Başkanlığı 1980 yılındaki 396 sayılı karannda, ölmüş olan kişiden organ alınmasında dini sakınca olmadığını belirtti. Aynca ülkemizde yasal açıdan da organ bağışı için hiçbir engel bulunmuyor. Organ bağışı ve nakli konusundaki yasa 1978 yılında yayınlanarak, ölüden ve canlıdan organ alınması ve nakledilmesi düzene bağlanmış oldu.

Kadavradan organ nakli, beyin işlevleri bütünüyle kaybolmuş, yani tıbben ölmüş kabul edilen kişilerden yapılır. Koma halinde olan ve beyin ölümü tespit edilen hastaların yakınlarına, kalp henüz durmadan organ bağışı için talepte bulunulur. Ancak ülkemizde bu durumdaki hasta yakınlarının bir kısmı, dini ve kültürel nedenlerden, bir kısmı da "çıkmayan candan ümit kesilmez" görüşünden hareketle organ bağışına yanaşmıyorlar ve çok kısa bir süre sonra kalp durunca organlar da kullanılmaz oluyor. Hastalarının geri döneceği umudunu taşımaları, kişilerin beyin ölümü kavramını bilmemesinden kaynaklanıyor. Tıp, ölümü beyin işlevlerinin geri dönüşsüz kaybolması olarak tanımlıyor. Beyin işlevlerinin tam olarak durmasıyla canlılık ortadan kalkar. Beyin ölümü geri dönüşü olmayan koma durumudur ve kalp bir süre kendi başına çalışmaya devam etse bile, beyin denetimi olmadığı için çok kısa bir süre sonra durur. Kalp durduktan sonra da tüm organlar kısa bir süre içinde ölür. Örneğin böbrekler 30 dakika içerisinde tüm işlevlerini kaybederek canlılıklarını yitirirler. Bu nedenle kadavradan organ nakilleri, kalbi çalışan, ancak beyni ölen kişilerden yapılır. Beyin ölümüyse yasalarımızda beyin işlevlerinin tam ve geri dönüşsüz kaybı olarak tanımlanıyor. Temelde hekimin muayene ve gözlemine dayanan bir tanı bu. Hastanın bilincinin ve solunumunun olmaması, hiçbir beyin refleksinin bulunmaması ve bu durumun en az 24 saat sürmesi beyin ölümünün en önemli kriterleri. Bu tanının bazı laboratuvar testleriyle de desteklenmesi gerekiyor. Bunlardan en önemlisi vücuda verilen radyoaktif maddeyle, beyin kan akımının durumunu gösteren sintigrafi tetkiki. Beyin ölümü raporu, içinde kalp uzmanı, anestezi uzmanı, sinir hastalıkları uzmanı ve beyin cerrahı bulunan en az 4 kişilik bir ekip tarafından hazırlanır. Nakli yapacak ekibin hiçbir üyesi bu ekibin içine kesinlikle giremez. Beyin ölümü raporu verildikten sonra eğer hastanın organları kullanılabilecek durumdaysa, organ nakli ekibi dışındaki bir hekim tarafından aileden bağış için izin istenir. Görüldüğü gibi, beyin ölümü kararı geniş bir uzman ekibinin, gelişmiş cihazların yardımıyla yürüttüğü son derece ayrıntılı bir çalışma sonucunda veriliyor. Organ sıkıntısının çok yüksek düzeyde yaşandığı ülkemizde kadavradan böbrek bağışının artması son derece önemli. Bu hedefe ulaşmanın en etkili yolusa beyin ölümü kavramının kişilere öğretilmesi.

Organ sıkıntısı tüm dünyada var olan bir sorun. Akrabalardan ve kadavradan organ bağışını artırmak için dünyadaki tüm ülkeler çeşitli önlemler alıyor. Ekonomik zorluklara bağlı olarak gelişen materyalist yaşam biçiminin sonucunda vurgusu artan "ben" kavramı da bağış azlığının bir nedeni olabilir. Bu ülkelerde canlılar arası nakilleri artırabilmek için yoğun çaba harcanıyor. Akrabalarına veya sevdiklerine böbrek bağışlamak isteyen kişilerin kafalarındaki önemli sorulardan biri, "acaba böbreğimin birini bağışlarsam geri kalan böbrek bana yeter mi" sorusu. Bu konuda da toplumun bilinçlendirilmesi, canlıdan böbrek nakillerini artırmak açısından çok önemli. Birçok kişi tek bir böbrekle yaşamımı sürdüremeyeceğini veya geri kalan böbreğin hemen hastalanacağını zanneder. İnsan böbreklerinden birini değil, iki böbreğinin toplam % 70'ini bile kaybetse, geri kalan kısım kanı süzmeye yeter. Böbreklerden biri diğerinin yedeği gibidir. Bir böbrek alındığında geride kalan böbrek, diğer böbreğin de görevlerini üstlenir ve zaman içerisinde yaklaşık olarak normal boyunun iki katına çıkar. Uzun süreli takiplerde tek böbreğini veren insanlann yaşam süre ve kalitesi iki böbrekli insanlardan farklı değil. Geri kalan tek böbreğin hastalanma riski, iki böbrekli insanlar için sözkonusu riskle aynı. Böbreğinin tekini bağışlayan sağlıklı bir insan için uzun dönemde belirgin bir risk gösterilmiş olsa, zaten canlı vericiden yapılan nakiller yasaklanırdı. Dünyanın hiçbir ülkesinde halen böyle bir yasak yok. Aksine bu tür nakilleri özendirmek için çeşitli eğitim programları düzenleniyor, insanlar ameliyat ve ameliyat sonrası hakkında bilinçlendiriliyor. Hatta son yıllarda Batı ülkelerinde kan bağı olmayanlar arasındaki nakiller de özendiriliyor. Özellikle eşler arasında yapılan nakillerin sayısı her geçen gün artıyor. Yakın arkadaşlar için de durum aynı. On yıllık başarı, kardeşler arasında yapılan nakillerde % 74, kadavradan nakillerde % 38, ve kan bağı olmayan kişiler arasında yapılan nakillerde % 57. Yani bu tür ameliyatların başansı akrabalar arası nakillere göre biraz daha düşük, kadavradan yapılan nakillere göreyse daha yüksek. Kan bağı olmayan eşler veya yakın arkadaşlar arasında yapılan nakillerde kesinlikle hiçbir maddi çıkar söz konusu değil. Ameliyata karar verecek olan ekipteki psikolog ve sosyal hizmet uzmanlarının, organın para karşılığında değil, ancak gönüllü olarak verildiğinden emin olmaları durumunda nakil yapılıyor. Organın para veya başka bir maddi çıkar karşılığında alındığı tespit edilir veya bu durumdan şüphe dahi edilse nakil gerçekleştirilemiyor. Zaten yasalarımıza göre organ veya dokuların maddi çıkar karşılığında alınması, satılması veya buna aracılık edilmesine 2 yıldan az olmamak üzere hapis cezası veriliyor. Hindistan, Rusya ve bazı Uzakdoğu ülkelerinde organ ticareti bazı insanlar için önemli bir geçim kaynağı. Organların alınıp satılması ve bundan kazanç sağlanması, organ mafyasının ortaya çıkmasına yol açtı. Bu kişiler kimi zaman kişilerden para karşılığında, kimi zaman da insanlan kaçırarak zorla organlarını alıp zengin böbrek hastalarına pazarlıyor. Ülkemizde son yıllarda organ mafyasının organize ettiği kaçak böbrek nakli ameliyatlarını engellemek amacıyla Sağlık Bakanlığı tarafından ciddi yasal düzenlemeler yapıldı. Buna göre böbrek nakli merkezi kurabilmek ve nakil yapabilmek için bu konuda yetişmiş bir ekibin ve gerekli donanımın bulunması gerekiyor. Bu standartları sağlayan hastaneler ancak Sağlık Bakanlığından izin aldıktan sonra nakil yapabiliyorlar. Tabii yine de organ ticaretini engellemenin en önemli yolu, kişilerin bu konuda eğitilmesi ve kadavradan böbrek bağışının artırılması.

Organ nakli sayısını artırmanın tek yolu, organ bağışını artırmaya yönelik çalışmalar değil. Ulusal bir organ bankasının kurulması, organ nakli merkezleri arasında koordinasyonun sağlanması ve bulunan organların yurt genelinde etkili biçimde dağılımının sağlanması da önemli. ABD'de herhangi bir hastanede beyin ölümü olduğu zaman aileye organ bağışı için öneri getiriliyor ve bu durum UNOS olarak adlandırılan ulusal organ paylaşım sistemine derhal iletiliyor. Amerika'daki tüm organ hastalarının ve bunlara ait doku gruplarının listesinin bulunduğu UNOS, yeni bir organın varlığı bildirildikten sonra, bilgisayarlarından bu organa en çok uyan alıcı adayını belirliyor. Eğer tam uyumun sözkonusu olduğu bir alıcı varsa organ derhal bu kişinin bulunduğu merkeze gönderilerek hastaya naklediliyor. Eğer ABD genelinde böyle bir alıcı yoksa, kadavranın bulunduğu bölgedeki alıcılar arasında en fazla uyuma sahip kişi belirlenerek nakil için hastaneye çağrılıyor. Ülkemizde de, organların son derece etkili ve adil dağılımını sağlayan böyle bir sistemin, yani ulusal organ bankası ağının teşkilatlandırılabilmesi ve ülke çapında otomasyona geçilebilmesi için son yıllarda yoğun çalışmalar ve yasal düzenlemeler olsa da, henüz tam olarak uygulamaya geçilmiş değil. Böbrek bekleyen hastaların tam listesinin bulunduğu, alınan organların anında bildirileceği ve dağıtımının yapılacağı bir ulusal merkezin büyük hızla oluşturulması gerekiyor. Bunlara ek olarak, beyin ölümünü tespit edecek merkezlerin ve kadavra organları alabilecek yeterlilikte cerrahi ekiplerin sayısının artırılması da çok önemli. Türk Nefroloji Derneği'nin 1998'de yayınladığı rapora göre ülkemizde toplam 18 merkezde organ nakli yapılabiliyor. Bu merkezlerin çoğu da 3 büyük şehirde. Bu da gösteriyor ki organ nakli yapan merkez sayısı da yeterli değil. Bu konuda yetişmiş hekim ve sağlık personeli sayısının azlığı bundaki en büyük etken. Ülkemizde 25 yılı aşkın süredir böbrek nakli yapılmasına rağmen, organ nakli henüz ABD veya Batı ülkelerindeki gibi ayn bir uzmanlık dalı olarak kabul edilmiş değil. Bu durumda organ nakli konusunda yeterli düzeyde hekim ve sağlık personeli yetiştirmek de güç. Bu konuda eğitilmiş kişilerin ve merkezlerin sayısısının artması, ulusal organ bankasının faaliyete geçmesiyle, yapılan nakil sayısı da artacak. Organ nakli sayısını artırmak için ilk önce organ bağışını, gereksinimi karşılayacak düzeye getirmek gerekiyor. Bunun için de yapılması gereken, halkın eğitim düzeyini yükseltmek ve organ bağışının artırılmasına yönelik kampanyalar. Kişiler okul çağından başlayarak beyin ölümü ve organ nakli konularında eğitilmeli. Ölen bir kişinin böbrekleriyle iki insan diyaliz makinesinden kurtularak normal yaşantısına geri dönebilir ve sonuçta iki böbrek hastasına da diyaliz için yer açılır. Böylece ölen bir insanın böbrekleri toprağın altına giderek çürümektense, 4 kişinin yaşamını kurtarır. Bu bilinç toplumda yaygınlaştırıldığı oranda kadavradan böbrek bağışı artacaktır.

Bağışıklık Sistemi ve Organ Reddi

Yabancı bir insandan nakledilen bir organın kabul edilip edilmemesini, hücrelerin yüzeyinde bulunan ve doku grupları olarak adlandırılan bazı moleküller belirler. HLA antijeni de denilen bu moleküller 3 grup: A, B ve DR. Her grupta, biri anneden biri de babadan gelen ikişer antijen var. Bu durumda her insanın doku grubunu belirlerken, 2 tane A, 2 tane B ve 2 tane DR olmak üzere toplam 6 antijene bakılıyor. İnsanlarda 200'ün üzerinde farklı antijen var ve duyarlı tekniklerin geliştirilmesiyle sürekli yeni antijenler bulunuyor. Bu antijenlerin çok sayıdaki kombinasyonları, insanlar arasındaki farklı doku gruplarının varlığına yol açıyor. Tek yumurta ikizleri dışında her insanın ayrı bir antijen kombinasyonu, yani ayrı bir doku grubu var. Doku grupları son yıllarda PCR teknolojisi denilen bir yöntemle tespit ediliyor. Yüksek maliyeti nedeniyle bazı merkezlerde özellikle DR grubunun tespitinde kullanılan PCR teknolojisi, oldukça güvenilir ve duyarlı bir yöntem.

Hücre zarında bulunan ve doku grubu denilen bu 6 antijen, vücudun "yabancı"yı algılamada kullandığı en önemli alarm sistemi. Farklı doku grubuna sahip yabancı hücre veya antijen vücuda girince, alıcının hücreleri bu farkı hemen algılıyor. Bunun sonucunda yabancı hücreye karşı amansız bir savaş başlıyor. Yabancı hücreyle akyuvarların yüzeyinde bulunan algılayıcıların temas etmesi ve iki hücrenin kenetlenmesi bu savaşın ilk basamağı. Hücreler arasındaki bu kenetlenmede hücre yüzeyindeki yapışıcı moleküller de çok önemli. Kenetlenmeden sonra yabancı hücrenin yüzeyindeki moleküllerin yapısı akyuvarlardaki algılayıcıların yapısına uymazsa, yani anahtar kilide uymazsa, akyuvarların duvarından başlayıp çekirdeğe kadar uzanan bir dizi sinyal ortaya çıkıyor. Bu aşamada algılayıcılar veya yapışıcı moleküller engellenirse akyuvarla yabancı hücre arasında kenetlenme gerçekleşmiyor ve bağışıklık sistemini harekete geçiren sinyaller oluşmuyor. Akyuvarların yabancı hücre tarafından uyarılmasından sonra oluşan sinyaller sonucunda "sitokin" denilen çeşitli moleküller salgılanmaya başlıyor. Salgılanan bu uyarıcı moleküller akyuvarlann çoğalmasına ve bağışıklık sisteminin harekete geçmesine yol açıyor. Bu sinyallerin çekirdeğe iletilmesi engellenirse sitokin üretimi ve dolayısıyla bağışıklık hücrelerinin çoğalması da engelleniyor. Bağışıklık sisteminin harekete geçmesiyle, bu savaşın en önemli askerleri olan akyuvarlar öldürücü hale geliyor ve yabancı hücreyi parçalayarak, eriterek veya yutarak yok ediyorlar.

Bağışıklık Sistemini Baskılayıcı İlaçlar

Vücuda nakledilen yabancı bir organın saldırıya uğramaması için kişinin bağışıklık sistemini baskılayıcı ilaçlar kullanması gerekiyor. Değişik etki mekanizmasına sahip olan bu ilaçlar yabancı hücreye veya organa karşı başlatılan savaşı farklı basamaklarda durduruyor. Alıcının bağışıklık sistemi hücrelerinin yabancı hücreyi tanımasını önleyip, akyuvarların uyarılmasını engelleyen bir kısmı, akyuvarların yüzeyindeki algılayıcılara bağlanarak bunlan kapatıyor. Böylece yabancı hücrenin duvarı, akyuvarlann algılayıcılarıyla temas etmiyor. Yapışıcı moleküllere karşı geliştirilen ilaçlarsa, hücre teması olsa bile tam kenetlenmeyi engelleyerek sinyal oluşumunu durduruyor. Bunun sonucunda nakledilen organa karşı savaşın başlaması ilk basamakta engelleniyor. Bazı ilaçlar da yabancı hücre ve akyuvar üzerindeki algılayıcılar karşılaştıktan sonra, yani akyuvarlar yabancı hücrelerce uyarıldıktan sonraki basamaklarda etkisini gösteriyor. Bu tür ilaçlar, akyuvar algılayıcıları uyarıldıktan sonra meydana gelen sinyalleri durdurarak sitokin yapımını engelliyor. Diğer bir grup ilaç, akyuvarlardan salgılanan sitokinlerin diğer hücreleri harekete geçirmesini, yani görevini yapmasını engelliyor.

Organ nakli sonrasında en sık kullanılan baskılayıcı ilaç kombinasyonu, siklosporin (CsA) mikofenolat (Celcept) ve steroidler. Steroidler, vücutta böbreküstü bezlerinde yapılan ve birçok hücre içi olayı düzenleyen moleküller. Organ naklinden sonra kullanılan sentetik steroid olan "prednisolon" bağışıklık sisteminin tüm hücrelerini değişik ölçüde baskılıyor. Bu nedenle sadece nakledilen organa karşı başlatılan savaşı değil, bakteri ve virüslere karşı savaşı da engelliyor. Prednisolon kullanan kişilerde mikroplara karşı direnç çok zayıf kalıyor ve bu kişiler sık sık mikrobik hastalıklara yakalanıyor. Halbuki son yıllarda geliştirilen ilaçlar bağışıklık sisteminde görev yapan akyuvarların sadece belirli bir basamağını baskıladığı için, enfeksiyonlara direnci fazla düşürmüyor.

Bu ilaçlar temelde vücuda giren yabancı hücrenin bağışıklık sistemini harekete geçirmesini önlerken, mikroplara karşı açılan savaşı engellemiyor. Siklosporin, yabancı hücre tarafından uyarılan akyuvarda sitokin sentezini engelliyor. Bu durumda akyuvarlar uyanlsa bile bağışıklık sisteminin diğer hücreleri aktif hale geçemiyor ve böylece yabancı hücrelere karşı yeterli cevap oluşamıyor. ABD'de 1995 yılında onaylanarak kullanıma giren mikofenolat isimli ilaç akyuvarlarda DNA sentezini engelleyerek bağışıklık sisteminde görev yapan hücrelerin çoğalmasını önlüyor. Son yıllarda üzerinde yoğun deneysel ve klinik çalışmalar yapılan rapamisin adlı ilaç, sitokinlerin akyuvarlan harekete geçirmesini engelliyor; diğer bir deyişle sitokinlerin oluşturduğu sinyalleri önleyerek akyuvarların çoğalmasını durduruyor. Bu ilacın yaygın olarak kullanıma girmesiyle organ reddinin büyük oranda azaltılması ve steroidlerin devre dışı bırakılması hedefleniyor.

Siklosporin, mikofenolat ve rapamisin gibi ilaçlar bağışıklık sistemini baskılasa da organın alıcı tarafından tam olarak kabul edilmesini sağlamıyor. Vericiden gelen organın alıcı tarafından bütünüyle kabul edilmesini sağlamak, organ nakli araştırmalarının önemli bir hedefi. Organa karşı sınırsız tolerans denilen bu durumun sağlanabilmesi için "öz-tolerans" mekanizmasının iyi anlaşılması gerekiyor. Öz-tolerans, kişinin kendi hücrelerini tanıması ve onlara karşı hiçbir yanıt vermemesi. Hücre yüzeyinde kendi doku gruplan dışında farklı gruplar bulunan hücreler timus bezi, dalak ve lenf düğümlerinde tespit edilerek yabancı kabul edilirler ve bağışıklık sistemi harekete geçer. Bunun sonucunda yabancı hücreler, bağışıklık sisteminin hücreleri ve salgıladıkları moleküller tarafından saldırıya uğrayarak parçalanırlar. Eğer hücre yüzeyindeki farklılık bağışıklık sistemi tarafından algılanmazsa yabancı hücreye karşı herhangi bir savaş başlatılamaz. Toleransın hedefi de budur: alıcının bağışıklık sistemini yabancıya karşı duyarsız hale getirmek. Gen teknolojisi ve moleküler biyolojideki ilerlemelere paralel olarak, bağışıklık sistemini duyarsızlaştıran son derece etkili ilaçlar, akyuvarlar üzerindeki yabancı hücre algılayıcılarının yapımını engelleyen teknikler geliştirilmiş bulunuyor. Hücre içerisine verilen algılayıcı benzen moleküller, protein sentezi yapan ribozomlan yanıltarak algılayıcı sentezini engelliyor. Böylece, yabancı hücreyle karşılaşan akyuvarlar, yüzeylerinde algılayıcı bulunmadığı için uyarılamıyor ve bağışıklık sistemini harekete geçiremiyorlar. Genetik mühendisliğindeki diğer bir gelişmeyse doku gruplarına benzeyen molekülleri ortama vererek akyuvar algılayıcılarını yanıltmak. Bu moleküller akyuvarların üzerindeki algılayıcılara bağlanarak çok zayıf, etkisiz bir sinyal oluşturuyor ve böylece asıl yabancı hücrenin akyuvara bağlanarak güçlü bir uyan oluşturması önleniyor. Algılayıcılara bağlanarak bunları kapatan ve sinyal oluşumunu tamamen önleyen protein yapısında büyük moleküllü ilaçların da çok güçlü baskılayıcı etkileri var. Bir hücre yüzey algılayıcısı olan CDS'e karşı geliştirilmiş olan OKT3, bu grupta en sık kullanılan ilaç. Hücre yüzeyindeki yapışıcı moleküllere bağlanarak akyuvarla yabancı hücrenin kenetlenmesini engelleyen ilaçlar da oldukça etkili. Akyuvarla yabancı hücre temas etse bile yapışıcı moleküller devre dışı olduğu için tam kenetlenme gerçekleşmiyor ve uyarı sinyalleri oluşmuyor. Bağışıklık sistemini körelten, yani duyarsızlığa yol açan bu ilaçlar önümüzdeki yıllar için oldukça ümit verici. Hücre yüzey algılayıcılarına veya yapışıcı moleküllere karşı kullanılan protein yapısındaki bu ilaçlar genellikle hayvanlardan elde edildiği için, insan vücudunda yan etkilere yol açabiliyor; bu da protein yapısındaki ilaçların kullanımına kısıtlama getiriyor. Bunu engellemek amacıyla son yıllarda insan proteini yapısında ilaç sentezi yoluna gidilmekte. Bu tür ilaçlann yan etkileri yok denecek kadar az; üstelik etkileri diğerleriyle aynı.

Son derece hızlı ilerleyen moleküler biyolojide her gün yeni bir mekanizma ve yeni bir molekül bulunuyor, bağışıklık sisteminin ve organ reddinin mekanizması daha iyi anlaşılıyor. Bu mekanizmalar daha iyi anlaşıldıkça akyuvarları değişik basamaklarda durduran, birbiriyle uyumlu ve son derece etkili baskılayıcı ilaçlar geliştiriliyor. Bu yeni ajanlar yabancı organa karşı tepkiyi azaltırken dışarıdan vücuda giren bakteri ve virüslere karşı savaşı etkilemiyor. Aynca mutasyona uğramış ve kanserleşmiş hücrelerin yok edilmesini engellemiyor. Baskılayıcı ilaçlann en büyük hedefi yabancı organa karşı vücudu duyarsızlaştınrken diğer iç ve dış zararlı etkenlere karşı bağışıklık sistemini zayıflatmamak. Vücudun nakledilen organı yabancı olarak görmemesini sağlarken enfeksiyon ve kanser riskini yükseltmeyen etkili baskılayıcı ilaçlann geliştirilmesi, halen organ nakli alanındaki en önemli hedef.

Organ nakillerinde ret cevabını azaltma konusunda işe yarayabilecek ilginç bir gözlem, karaciğer naklinden bir süre sonra bazı hastalarda baskılayıcı ilaçlara olan gereksinimin ortadan kalkması. Organ nakledildikten sonra vericinin akyuvarları karaciğeri terkederek alıcının çeşitli organlarına yerleşiyor ve yıllarca burada alıcı hücresi gibi reddedilmeden yaşayabiliyor. Bazı araştırmacılar, nakledilen organa karşı tolerans gelişmesinin bu mekanizmayla ilişkili olduğunu öne sürüyorlar. Ancak nakledilen organa karşı tolerans gelişmesinde bu mekanizma tek etken değil ve diğer mekanizmalar henüz tam olarak bilinmemekte. Hayvan deneylerinde bu mekanizmayı kullanarak nakledilen organın uzun süre yaşatılması, yani organa karşı alıcının tolerans kazanması sağlanıyor.

Yeni geliştirilen ilaçlar ve yöntemlerle alıcıda tolerans sağlanması üzerinde çalışmalar hızla devam ediyor. Deneysel çalışmalarda, algılayıcılara veya yapışıcı moleküllere bağlanarak akyuvarın yabancı hücreyi algılamasını önleyen ilaçlar, nakledilen organa karşı tolerans geliştiriyor. Hayvan deneylerinde mutlak bir tolerans sağlayan bu ilaçlar henüz insanlarda aynı başarıyı göstermedi. Bunun nedeni insanlardaki bağışıklık sisteminin daha karmaşık olması ve tam olarak anlaşılamaması. Tolerans gelişmesi doku grubu engelinin aşılması anlamına geliyor. Yani doku grubu ne olursa olsun her organ her kişiye nakledilebilecek. Belki farklı türler arasında da organ nakli mümkün olacak.

Ferda Şenel
Dr., İzzet Baysal Üniversitesi, Tıp Fakültesi Üroloji Ana Bilim Dalı
Bilim ve Teknik, Mayıs 2001